Hipertensión pulmonar: uno entre un millón / Pulmonary hypertension: one in a million

Introducción. La hipertensión pulmonar en pediatríasuele presentarse con una clínica inespecífica que hace difícilsu sospecha diagnóstica, siendo hasta en el 30% de los casosde etiología multifactorial.Caso clínico. Presentamos el caso de una lactante de2 meses de edad que comienza con clínica inespecífica(vómitos, rechazo de tomas, irritabilidad), presentando unempeoramiento progresivo que termina en varias paradascardiorrespiratorias abortadas. En el estudio diagnósticoúnicamente se encuentra una hipertensión pulmonar grave que no responde a tratamiento vasodilatador agresivo.Además, muestra hiperecogenicidad periventricular condesarrollo de edema cerebral progresivo, que termina conla vida de la paciente. El estudio metabólico muestra elevación de glicina en líquidos biológicos; y el estudio genético confirma una variante patogénica en homocigosis en elgen NFU1 (NM_001002755.3:c.622G>T, p.Gly208Cys), por loque se diagnostica de síndrome de disfunción mitocondrialmúltiple tipo 1.Conclusiones. El síndrome de disfunción mitocondrialmúltiple tipo 1 es una enfermedad autosómica recesiva conuna prevalencia <1/1.000.000, que afecta al metabolismomitocondrial por alteración del gen NFU1. La clínica comienza en las primeras etapas de la vida por síntomas inespecíficos, neurológicos e hipertensión pulmonar, con un cursomortal a los pocos meses de edad. Destaca un aumento deglicina y lactato en líquidos biológicos; una leucoencefalopatía periventricular con degeneración quística, cavitacionesy/o necrosis. El diagnóstico de las enfermedades metabólicasprecisa de una alta sospecha clínica. El curso rápidamenteprogresivo y refractario al tratamiento de una hipertensiónpulmonar que asocia clínica encefalopática, debe hacernossospechar una alteración en el metabolismo mitocondrial. (AU)

Introduction. Pulmonary hypertension in children usually presents with non-specific symptoms that makes thesuspicion difficult, being up to 30% of cases of multifactorialetiology.Clinical case. We present the case of a 2-month-old infantwho began with nonspecific symptoms, presenting a progressive worsening that results in aborted cardiorespiratoryarrest. The diagnostic work-up only shows a severe pulmonary hypertension that does not respond to aggressivevasodilator therapy. In addition, the patient has periventricular hyperechogenicity with progressive cerebral edema,causing the patient’s death. The metabolic study shows elevation of glycine in biological fluids; and the genetic study confirmed a homozygous pathogenic variant in the NFU1gene (NM_001002755.3:c.622G>T, p.Gly208Cys), leading tothe diagnosis of type 1 multiple mitochondrial dysfunctionsyndrome.Conclusion. Multiple mitochondrial dysfunction syndrome type 1 is an autosomal recessive disease with a prevalence <1/1,000,000, which affects mitochondrial metabolismdue to alterations in the NFU1 gene. The clinic begins in theearly stages of life presenting with nonspecific symptoms,neurological symptoms and pulmonary hypertension; witha fatal course in all cases. An increase in glycine and lactate in biological fluids is characteristic; it is also typical tofind a periventricular leukoencephalopathy with chemicaldegeneration, cavitations and/or necrosis. The diagnosisof metabolic disorders requires a high clinical suspicion. Asevere pulmonary hypertension associated with encephalopathy should lead us to suspect an alteration in mitochondrial metabolism (AU)

Retinoic Acid Modulates PTGDR Promoter Activity.

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Vitamin A has been linked to the development of allergic diseases although its role is not fully understood, Retinoic acid (RA), a metabolite of Vitamin A, has been previously associated with the prostaglandin pathway, and PTGDR, a receptor of PGD2, has been proposed as a candidate gene in allergy and asthma. Considering the role of PTGDR in allergy, the goal of this study was to analyze the effect of RA on the activation of the promoter region of the PTGDR gene. METHODS: A549 lung epithelial cells were transfected with 4 combinations of genetic variants of the PTGDR promoter and stimulated with all-trans RA (ATRA); luciferase assays were performed using the Dual Luciferase Reporter System, and real-time quantitative polymerase chain reaction was used to measure the expression of PTGDR, CYP26A1, RARA, RARB, RARG, and RXRA in basal A549 cell cultures and after ATRA treatment. We also performed an in silico analysis. RESULTS: After ATRA treatment increased expression of CYP26A1 (12-fold) and RARB (4-fold) was detected. ATRA activated PTGDR promoter activity in transfected cells (P<.001) and RA response element sequences were identified in silico in this promoter region. CONCLUSIONS: RA modulated PTGDR promoter activity. Differential response to RA and to new treatments based on PTGDR modulation could depend on genetic background in allergic asthmatic patients.

Retinoic acid modulates PTGDR promoter activity

Background and Objective: Vitamin A has been linked to the development of allergic diseases although its role is not fully understood, Retinoic acid (RA), a metabolite of Vitamin A, has been previously associated with the prostaglandin pathway, and PTGDR, a receptor of PGD2, has been proposed as a candidate gene in allergy and asthma. Considering the role of PTGDR in allergy, the goal of this study was o analyze the effect of RA on the activation of the promoter region of the PTGDR gene. Methods: A549 lung epithelial cells were transfected with 4 combinations of genetic variants of the PTGDR promoter and stimulated with all-trans RA (ATRA); luciferase assays were performed using the Dual Luciferase Reporter System, and real-time quantitative polymerase chain reaction was used to measure the expression of PTGDR, CYP26A1, RARA, RARB, RARG , and RXRA in basal A549 cell cultures and after ATRA treatment. We also performed an in silico analysis. Results: After ATRA treatment increased expression of CYP26A1 (12-fold) and RARB (4-fold) was detected. ATRA activated PTGDR promoter activity in transfected cells (P<.001) and RA response element sequences were identified in silico in this promoter region. Conclusions: RA modulated PTGDR promoter activity. Differential response to RA and to new treatments based on PTGDR modulation could depend on genetic background in allergic asthmatic patients (AU)

Introducción y Objetivo: La vitamina A se ha relacionado con el desarrollo de las enfermedades alérgicas, si bien su papel no se comprende en su totalidad. El ácido retinoico, un metabolito de la vitamina A, se ha asociado previamente con la ruta de las prostaglandinas. Además, PTGDR, uno de los receptores de PGD2, se ha propuesto como un gen candidato en la alergia y el asma. Considerando el papel de PTGDR en la alergia, el objetivo de este estudio fue analizar el efecto del ácido retinoico sobre la activación de la región promotora del gen PTGDR. Métodos: Se utilizó la línea celular A549 de epitelio de pulmón. Las células fueron transfectadas con cuatro combinaciones de las variantes génicas de PTGDR y fueron estimuladas con ácido retinoico todo-trans (ATRA). Los ensayos de Luciferasa se llevaron a cabo mediante el sistema Dual Luciferase Reporter System. Se realizaron análisis de RT-qPCR para medir la expresión basal de PTGDR, CYP26A1, RARA, RARB, RARG y RXRA de los cultivos de A549 tras el tratamiento con ATRA. Se realizaron también análisis bioinformáticos. Resultados: Se encontraron diferencias significativas en la actividad promotora entre las variantes haplotípicas tras la transfección en la línea celular A549. Tras el tratamiento con ATRA se detectó un incremento de la expresión de CYP26A1 (12 veces) y RARB (4 veces). El ácido retinoico activó la actividad promotora de PTGDR en las células transfectadas (p<0,001). Se identificaron secuencias de Elementos de Respuesta a Ácido Retinoico (RARE) in silico en la región promotora de PTGDR. Conclusiones: El ácido retinoico modula la actividad promotora de PTGDR . Esto podría explicar las diferencias en los efectos del ácido retinoico y en las respuestas a los nuevos tratamientos de la enfermedad alérgica basados en la modulación del receptor PTGDR (AU)